2.3.5 Toxicocinética

Ya hemos visto que el comportamiento del tóxico en el organismo está determinado por los procesos de absorción, distribución, biotransformación y excreción.

La interacción dinámica de todos los procesos que constituyen el ADME, determina el tiempo que permanecerá un agente dentro del organismo después de que éste ha sido expuesto a una dosis determinada. Al estudio de la velocidad de cambio de la concentración de las especies tóxicas dentro del organismo se le conoce como toxicocinética.

Las tasas de cambio que se presentan en cada fase del ADME se pueden modelar matemáticamente e integrarlas en un modelo que represente la dinámica global del tóxico dentro del organismo.

Cada proceso, sea este de cambio de lugar y/o de identidad química, se puede representar por una ecuación diferencial en la que la derivada de la concentración con respecto al tiempo en un sitio determinado, se expresa como una función de la concentración en ese lugar. La constante de proporcionalidad se denomina velocidad específica y normalmente se representa por la letra "k".

Figura 2.3.5 - Concentración vs Tiempo. Cinética de Primer Orden.

El conjunto de ecuaciones diferenciales simultáneas integran el modelo que representa el cambio global de la concentración del tóxico. El modelo se puede usar para predecir la magnitud de la respuesta tóxica en función de la exposición, utilizando la información generada por el muestreo biológico y los biomarcadores.

Si se quisiera representar el proceso en toda su complejidad resultarían modelos prácticamente imposibles de manejar, así que se establecen una serie de suposiciones plausibles que permiten simplificar el modelo.

Podemos representar al cuerpo por un modelo de un solo compartimiento que sigue una cinética de primer orden si se supone que se llega rápidamente al equilibrio en la interface sangre-tejido. En este caso, el cambio de concentración en plasma refleja el cambio de concentración en los tejidos. Este modelo establece que la velocidad de eliminación de un compuesto, en un momento dado, sólo es proporcional a su concentración. La variable eliminación incluye la expulsión del compuesto por todas las rutas de excreción y la desaparición por biotransformación. La cinética de primer orden se representa matemáticamente de la siguiente manera:

 

dC/dt = - kelC donde C = concentración plasmática kel = constante de velocidad de eliminación de primer orden t = tiempo al que se muestreó la sangre.

Este modelo indica que la velocidad global a la que procede el ADME de un compuesto es directamente proporcional a la concentración y que la velocidad no varía linearmente con la dosis, sino que su variación es exponencial. La velocidad de eliminación es alta cuando la dosis es alta, pero disminuye fuertemente a medida que la concentración del tóxico disminuye.

Vida media es el tiempo que tarda el organismo en reducir a la mitad la concentración del tóxico.

Si un compuesto tiene una vida media de 24 horas y su concentración en un momento dado es 40 mg/L, en un día se bajará la concentración a 20 mg/L, pero bajar esta concentración otros 20 mg/L (bueno, casi 20 mg/L, digamos 19.8 mg/L) requerirá de más de 6 días.

La constante k_el se puede evaluar graficando la concentración plasmática contra el tiempo en escala semilogarítmica. Se obtiene una línea recta con pendiente - k_el.

La mayoría de los compuestos siguen una cinética de primer orden, pero no todos, el alcohol etílico sigue una cinética de orden cero, en la cual la velocidad de eliminación es independiente de la concentración y sólo es función del tiempo. La cinética de orden cero se presenta cuando se saturan las enzimas de un camino metabólico. Si la concentración de un agente es muy alta, se saturarán las enzimas y su eliminación mostrará una cinética de orden cero aparente, aunque a concentraciones no saturantes presente una cinética de primer orden. Por el contrario, los compuestos que normalmente se eliminan siguiendo una cinética de orden cero, cuando las concentraciones son muy bajas, su eliminación sigue una cinética de primer orden aparente. El modelo que representa la cinética de orden cero es:

 

dC/dt = Ko Donde: ko es la constante de velocidad de orden cero, C y t tienen el mismo significado que en la ecuación anterior

Cuando se tienen dosis repetidas el nivel del tóxico se aproxima a la concentración de estado estacionario porque las velocidades de eliminación y de absorción son iguales. Se necesitan aproximadamente 5 vidas medias para alcanzar el estado estacionario, así que los compuestos que se eliminan muy lentamente tardan mucho en alcanzarlo.

El cálculo de la concentración en estado estacionario se hace con la siguiente ecuación:

 

C* = FD/tTs Donde: C* es la concentración en el estado estacionario; D es la dosis; F la biodisponibilidad o fracción de la dosis absorbida; Ts es el tiempo de residencia en el organismo y t es el intervalo entre dosis.