Como vimos en la primera parte, la respuesta tóxica puede variar de un organismo a otro, aunque sean de la misma especie, raza o sexo y también vimos que las respuestas de organismos de diferentes especies pueden ser similares a dosis similares y que estas similitudes y diferencias podían explicarse con estudios de metabolismo comparado.

Los factores relacionados con el organismo receptor que tienen influencia sobre la toxicidad de una substancia pueden ser genéticos (especie, cepa, sexo, individuo) o fisiológicos (embarazo, edad, estado nutricio, estado hormonal, estado de salud).

Factores genéticos.

La presencia o ausencia de un determinado camino metabólico está determinada por la constitución genética del individuo. Estas diferencias genéticas pueden resultar en diferencias en el ADME de una substancia en un organismo y por ende de la respuesta tóxica en condiciones determinadas.

El hecho de que organismos de diferente especie puedan presentar relaciones dosis-respuesta similares, se dijo que es la razón de que se puedan extrapolar a humanos los datos toxicológicos obtenidos con animales de estudio (ratones, ratas, conejos, perros y monos). Las respuestas serán más parecidas entre más semejantes sean los caminos metabólicos que siga el xenobiótico en el hombre y en el modelo animal.

Anteriormente vimos que, el polimorfismo genético puede afectar la capacidad de un organismo para biotransformar un compuesto exógeno, lo cual afecta su toxicidad. Por ejemplo; los organismos con niveles bajos de colinesterasa sérica son más sensibles a ciertos insecticidas organofosforados. Otro ejemplo es el polimorfismo de la paraoxonasa sérica, una enzima que cataliza la hidrólisis de ésteres organofosfatados, carbamato y ésteres de ácidos carboxílicos aromáticos. La paraoxona es un inhibidor de la colinesterasa sérica y es un intermediario en el metabolismo del paratión. Así que, un valor alto de paraoxonasa protege de los efectos tóxicos del paratión.

Género. Se ha observado que algunos tóxicos presentan respuestas diferentes, dependiendo del sexo del organismo expuesto y algunas de estas diferencias se pueden explicar en base a las diferencias hormonales entre los dos sexos, y los efectos que estas hormonas tienen en los procesos de absorción, distribución, biotransformación y excreción, especialmente la presencia o ausencia de testosterona o estrógeno.

Estas diferencias se pueden atribuir a las diferencias en la actividad de enzimas de biotransformación que están bajo control hormonal. En humanos las diferencias en metabolismo de los xenobióticos está menos influenciada por el sexo que en algunas especies de animales experimentales como las ratas.

Las ratas macho adultas tienen tasas metabólicas más altas que las hembras para muchos compuestos y esto las hace más susceptibles a ciertas substancias, por ejemplo la aflatoxina B₁. Pero también hay substancias que causan mayor toxicidad en hembras. Las ratas hembras tienen mayor susceptibilidad a los insecticidas azinfosfometilo y paratión. Las ratas hembras bioactivan más rápidamente el paratión produciendo paraoxón, un inhibidor de la colinesterasa, y por lo tanto, el paratión es más tóxico para las hembras debido a las concentraciones más altas de paraoxona.

Las ratas macho desarrollan nefrotoxicidad después de la exposición repetida a los vapores de la gasolina sin plomo. La diferencia en toxicidad se asocia al mayor nivel sanguíneo de la alfa-2-microhemoglobina, proteína a la que se liga uno de los componentes de la gasolina sin plomo. Cuando el complejo formado llega al riñón causa la formación de tumores. Las ratas hembras, los ratones de ambos sexos y el hombre no desarrollan esta nefrotoxicidad. Se piensa que se debe al bajo nivel o total ausencia de la alfa-2-microhemoglobina en estos organismos.

Herencia.- Se continua discutiendo si el cáncer es una enfermedad hereditaria o no. Hay unos cánceres que definitivamente son hereditarios y otros en los que la predisposición juega un papel importante en la génesis de varios cánceres comunes. Un ejemplo de cáncer hereditario es el retinoblastoma infantil. La predisposición a este tumor muestra un modo de transmisión autosomal dominante. La inmunodeficiencia y la deficiencia en la reparación del ADN son defectos hereditarios que favorecen el desarrollo de cáncer.

Estado fisiológico

Embarazo. El embarazo es un estado fisiológico durante el cual hay grandes cambios en las actividades de las hormonas sexuales y esto tiene un gran influencia sobre los efectos tóxicos de las substancias en la madre gestante y el feto en desarrollo. La actividad de varias enzimas de biotransformación decrecen durante el embarazo afectando la toxicidad de algunos agentes.

En varias especies, el nivel de actividad de la monooxigenasa microsomal y la del citocromo P-450 en el hígado, decrecen durante el embarazo. En humanos la inhibición del sistema oxidasa mixta hepática puede ser la causa de que se retrase la eliminación de cafeína al final de la gestación, cuando los niveles pueden llegar a ser tres veces mayores que la concentración que normalmente se alcanza en hembras no gestantes.

La velocidad de filtración glomerular se incrementa en un 30-50% y el flujo de plasma se incrementa aproximadamente en un 25%. Estos valores regresan a sus niveles normales después del parto. Así que las exposiciones a substancias que se eliminan por excreción renal pueden resultar en toxicidad reducida durante le embarazo y regresar a valores normales después del parto.

Edad. Se ha demostrado que los neonatos y los animales muy jóvenes, en general, son más susceptibles a los tóxicos lo que se atribuye a deficiencias en varias enzimas de destoxificación. El cloranfenicol es más tóxico para infantes, debido a que no han desarrollado completamente la capacidad para formar glucurónidos. No todas las substancias son más tóxicas para esta edad. Ciertas substancias, sobre todo los estimulantes del SNC, son menos tóxicas para los infantes. Se ha reportado que el LD₅₀ de DDT es 20 veces mayor en ratas recién nacidas que en adultas. Quizá esto proteja a los infantes de la contaminación con DDT de la leche. La disminución de la toxicidad es debida a la ausencia de ciertas enzimas de bioactivación.

Aparte de las diferencias en biotransformación, hay otros factores que influyen. Ciertos tóxicos se absorben más rápido por los organismos jóvenes. Los infantes absorben de cuatro a cinco veces más plomo y 20 veces más cadmio que los adultos. El subdesarrollo de los mecanismos de excreción produce acumulación de tóxicos y medicamentos en los neonatos. En este estrato etáreo se presenta acumulación de penicilina y tetraciclina y mayor susceptibilidad a la morfina y esto se atribuye a que la barrera sangre-cerebro es menos eficiente.

Los individuos viejos, sean animales o humanos, también son más susceptibles a ciertas substancias. El efecto de la senectud sobre la toxicidad se ha estudiado muy poco, sin embargo se considera que se debe a la disminución de la capacidad de destoxificación y a la diminución de la excreción renal. La distribución de los tóxicos también puede cambiar por el incremento en grasa y la pérdida de agua corporal. La Tabla 2.4.2.D (A) presenta una lista de los factores fisiológicos que tienen efecto sobre la toxicidad en organismo jóvenes y también enlista algunos cambios fisiológicos que ocurren con la edad y que afectan la toxicidad.

La edad es el factor de riesgo más importante. Los neoplasmas son responsable de menos del 10% de las muertes de menores de 15 años, mientras que la incidencia de cánceres aumenta a más del 50% en los mayores de 75 años. Se piensa que la disminución con la edad, tanto de la capacidad de reparar daños en el ADN como de eliminar las células transformadas, son las causas de este fenómeno.

Estado Hormonal. El desbalance en hormonas sexuales altera la susceptibilidad a tóxicos.

El hipertiroidismo, hiperinsulinismo, adrenalotomía, y la estimulación del eje pituitaria-adrenales se ha demostrado en ratas, que modifican el efecto de ciertos tóxicos. Los efectos de estas hormonas sobre la toxicidad, están menos estudiados y entendidos que el de las hormonas sexuales.

Los efectos de los tóxicos, a menudo muestran un patrón circadiano, que se considera está relacionado con el ciclo de luz. Se han observado, principalmente en roedores, ciclos circadianos, en la susceptibilidad a tóxicos que se pueden deber a cambios bioquímicos que siguen estos ciclos tales como niveles hormonales y niveles de citocromo P-450. Aunque los cambios, en toxicidad parecen estar relacionado con el ciclo de la luz, probablemente estén más relacionados con otros hábitos del animal, tales como la alimentación que también siguen el mismo ciclo.

Obesidad. La obesidad se define como el exceso de tejido graso en comparación con los valores normales para la edad y sexo. La mayoría de los obesos, además de tener incrementada la cantidad de grasa, también tienen incrementada la masa de tejido magro con respecto a los individuos de peso normal de la misma edad, altura y sexo. La obesidad es lo suficientemente común como para constituir un serio problema médico y de salud pública.

La mayoría de los estudios toxicológicos se han hecho en individuos de peso normal y puede ser peligroso extrapolar los datos a los obesos. Tal como se ha propuesto el ajuste de dosis de medicamentos para pacientes obesos, se considera que también deben de hacerse ajustes similares en la evaluación de la toxicidad.

La absorción de tóxicos y otros xenobióticos parece que no es afectada por la obesidad. Las biotransformaciones tales como, la oxidación, reducción y conjugación no se afectan con la obesidad.

La modificación farmacocinética más obvia que se debe de hacer es en la distribución de la substancia en los tejidos. En individuos de peso normal la velocidad de perfusión sanguínea en grasa es menor que en tejido magro. En obesos se ha demostrado que el flujo de sangre por gramo de grasa es significativamente menor que en individuos delgados. Así pues; el flujo sanguíneo en tejido adiposo de obesos será mucho menor que en tejido magro y los tóxicos tendrán una mayor tendencia a acumularse en el tejido adiposo.

Los niveles de citocromo P-450, como tendencia general, son mayores en obesos.

Estado de Salud. El hígado es el órgano principal en la biotransformación de tóxicos. Los padecimientos hepáticos tienen un gran efecto sobre la destoxificación. La hepatitis crónica y aguda, la cirrosis hepática y la necrosis hepática disminuyen la capacidad de biotransformación, normalmente entorpeciendo la oxidación, acetilación, glucuronidación e inhibiendo varias estearasas.

Las enfermedades renales también afectan la toxicidad de las substancias químicas debido a que distorsionan el metabolismo y la función de excreción del riñón.

Las enfermedades cardiacas incrementan la toxicidad, debido a que entorpecen la circulación hepática y renal, afectando las funciones metabólicas y excretoras de estos órganos.

Las enfermedades del tracto respiratorio hacen a los sujetos más susceptibles a los contaminantes del aire tales como el SO₂ .

El incremento y la disminución de temperatura corporal incrementan la vida media de los tóxicos en el organismo.

Dieta y estado nutricio. Muchos de los constituyentes de los alimentos que consumimos influyen sobre el metabolismo y disposición de los compuestos exógenos. Las interacciones directas de algunos nutrimentos con tóxicos antes de la ingestión o dentro del TGI pueden hacer que se disminuya la toxicidad y las deficiencias nutricionales pueden incrementar la toxicidad de una substancia.

La influencia de los nutrimentos sobre la toxicidad se puede deber a: alteraciones en la velocidad de absorción e ingreso, formación competitiva de enlaces con proteínas, cambios en las tasas metabólicas y de destoxificación y modificaciones de la eliminación renal.

Como se mencionó antes, una de las rutas más importante de biotransformación de tóxicos es catalizada por el sistema de Oxidasas de Función Mixta (OFM) en los microsomas.

La deficiencia en ácidos grasos esenciales reduce la actividad OFM.

La deficiencia de proteínas y el exceso de carbohidratos produce los mismos resultados. La deficiencia de proteínas también afecta la biotransformaciones Fase II, debido a que limita la disponibilidad de cisteina que se necesita para la biosíntesis de PAPS y GSH.

Las proteínas dietarias influyen fuertemente en la respuesta del organismo a muchos compuestos incluyendo plaguicidas y micotoxinas. Se ha demostrado con animales que una dieta alta en proteínas incrementa la actividad OFM, incrementando la tasa metabólica y la velocidad de eliminación de estas substancias peligrosas. Las ratas en dieta deficiente en proteínas son más susceptibles a los efectos tóxicos agudos de la aflatoxina B₁, un hepatotóxico muy potente. Por otro lado, la deficiencia de proteínas generalmente reduce la tumorogenicidad de los cancerígenos, incluyendo la aflatoxina B₁.

En general, la deficiencia en vitaminas A, C y E deprime la actividad de las monooxigenasas y la deficiencia en tiamina produce el efecto contrario.

La deficiencia de vitamina A incrementa la susceptibilidad del tracto respiratorio a cancerígenos.

La deficiencia de una o varias vitaminas del complejo B disminuye la actividad P-450 (algunas de las isoenzimas) y la UDP-glucuroniltransferasa. Las deficiencias de riboflavina causan el incremento del nivel de actividad citocromo P-450 y la reducción de la NADPH-citocromo P-450 reductasa.

Los alimentos también contienen cantidades apreciables de compuestos que son inductores de OFM, tales como las flavonas, xantinas e indoles. Una dieta rica en indoles produce un incremento de las tasas metabólicas de la oxidación y salida de xenobióticos del plasma. Es posible que la inducción de estas rutas metabólicas inhiba la carcinogénesis.

El DDT y los BPC, en ocasiones presentes en los alimentos como contaminates, son inductores potentes.